Mosalogy

会社辞めてハーバードの大学院に来ちゃった感じ

Caspase-8がGasdermin Dを切断する (Science. October 25, 2018)

冬のボストン、外でフラペチーノを飲むやつの神経がわからない。

mosaです。

 

人間の死は悲しいものですが、我々の細胞も死にます。

そしてそれが必要なケースも多いです。例えば私たちの手の指がそれぞれ別れているのは、その間の細胞が発達過程で死んでいるからです、と教科書に書いてあった気がします。もしそれがないと、スキューバのフィンみたいな手になっちゃうってことですね。

 

 

僕らが高校で生物学を習っていた時の教科書には、

  • 細胞が自分で選択して引き起こすプログラム細胞死であるアポトーシス (apoptosis)
  • 外傷などで防ぎようがなく細胞が破裂する形で死ぬネクローシス (necrosis)

の二つに分類されるんだ、と書いてあった気がします。例えば先述した発達過程の死はアポトーシスな訳です。

 

 

ただ今の生物学の世界、「細胞死の種類が多すぎ問題」というのが浮上しています。

全部あげるとキリがないですが、例えばプログラムされた形で生じるネクローシスであるネクロプトーシス (necroptosis) とか、炎症時に生じるピロトーシス (pyrotosis) とか。

 

もはやそれぞれの意義的な定義が曖昧になっている気がします。どちらかというと、それを担う特定の分子で細胞死の名前が分類されている印象。

 

 

さて、主に単球由来の細胞で炎症時におこるピロトーシス (英語読みだとパイロプトーシスと言います) は、インフラマソームと呼ばれる細胞内の複合体の活性化によって引き起こされるケースが多いです。その複合体における実働部隊とも言えるCaspase-1 (日本語だとカスパーゼ読み) やCaspase-11が、Gasdermin Dと呼ばれるタンパク質を切断することでこの細胞死が起こります。

切断されたGasdermin Dの断片が重合化して細胞膜上にチャネルのような穴を開けることで、細胞内の物質が外に流れ出て細胞が死ぬと言われています。

ピロトーシス (pyroptosis) のpyro-の部分は「炎」という意味が語源なので、それこそ炎上するように細胞がブワアっとなるわけですね。

 

 

さて、今まではこのCaspase-1/11がGasdermin Dの切断を担う分子として知られていたんですが、マクロファージにおいて他の分子がこいつを切断することはあるのか、という疑問に答えた論文がこちら。実は好中球ではエラスターゼという分子がGasdermin Dを切ることは報告されていたんですが、それは好中球に特異的な分子なので。

 

science.sciencemag.org

 

 

今回調べられた細胞死は、TAK1という分子が不活性な時に生じる細胞死。

このTAK1というのはMAP3Kに属する分子で、細胞内の様々なシグナル伝達を担うマルチプレイヤーですが、実はピロトーシスにブレーキをかける役割も果たしています。

 

エルシニア菌は感染した細胞でこのTAK1を阻害するので、TAK1不活状態の細胞死というのはあながちありえない話でもないんですね。

 

 

この論文は、Caspase-8というアポトーシスに大事な分子を持たない細胞ではこの細胞死やIL-1βの放出がTAK1を阻害しても観察されないというところから始まります。まあ使われてるのはRIPK3とCaspase-8を両方欠損している細胞なんですが、RIPK3があると今度はネクロプトーシスという別の細胞死が起きちゃうので。

 

んで、ああ「Gasdermin DがCaspase-8依存的に切断されてるねー」とか「Gasdermin Dの276番目のアミノ酸であるアスパラギン酸が大事なんだねー」とか、そういう風に示されていきます。

 

 

ぶっちゃけこの論文がScienceに載った理由は流行りの分野と有名な研究室だから、っていう印象が強いですが、個人的にはあまり細胞死の分野、好きになれないんですよね。

 

普段はアポトーシスで行きたいところ、この分子が阻害されるとネクロプトーシスが起こり、そんでこの分子が阻害されるとこっちを切ってピロトーシスとか、、

 

ーーキリねえなぁ、結局死ぬんだろ!?黙って死ねよ

と思っちゃいます。まあ細胞からしたら黙って死んでるんですが。

 

 

もうね、個人的には全部「プログラム細胞死」で片付けてほしいわけです。

いま自分の見ている細胞死がどの種類の細胞死なのか、を知りたい時はもちろんあると思うんですが、〇〇依存的な細胞死、とかって言ってくれた方が個人的にはすんなりいくんですよ。

 

 

ちょと家を出なきゃいけません。

アーモンド食い過ぎた。

 

じゃあね